Rola antyoksydantów żywieniowych w profilaktyce i leczeniu chorób oczu

Współczesne piśmiennictwo poświęca wiele uwagi wpływowi wolnych rodników na zachowanie zdrowia i powstawanie chorób, zwłaszcza przewlekłych. Wraz ze wzrostem zainteresowania wolnorodnikową teorią starzenia się organizmu, powstawania miażdżycy i nowotworów, naukowcy coraz więcej uwagi poświęcają związkom, które unieszkodliwiają wolne rodniki. Związki te to tzw. antyoksydanty, zwane też wymiataczami wolnych rodników.

Bez tlenu nie mogłoby istnieć życie w obecnej formie. Ten życiodajny pierwiastek ma jednak swoją drugą twarz: w każdej żywej komórce powstają reaktywne formy tlenu, które mogą uszkadzać inne komórki.
Wolne rodniki tlenowe są tworami niestabilnymi i wysoce reaktywnymi. Posiadają zdolność przyłączania elektronu z otaczających cząsteczek prowadząc do ich utlenienia, co często wiąże się ze zmianą właściwości biochemicznych utlenianej cząsteczki. Mogą działać w miejscu powstania lub przenikać przez błony biologiczne i działać w miejscach odległych.

Wolne rodniki są to atomy lub cząsteczki zawierające przynajmniej jeden niesparowany elektron.Najczęściej zawierają one w swojej cząsteczce tlen. Ponadto istnieje wiele związków chemicznych, które nie są wolnymi rodnikami, ale bardzo łatwo wchodzą w reakcje biochemiczne i mogą uszkadzać struktury komórkowe, np. wytwarzany w warunkach fizjologicznych nadtlenek wodoru H2O2. Tego typu związki określane są wspólną nazwą reaktywnych form tlenu.
Reperfuzja po niedokrwieniu jest główną przyczyną powstawania wolnych rodników uwalnianych z unieruchomionych leukocytów.

Nie należy zakładać, że wszystkie działania wolnych rodników są dla organizmu niekorzystne. Wiele procesów warunkujących skuteczne funkcjonowanie naszego systemu odpornościowego zależy właśnie od nich. Peroksydacja lipidów błon komórkowych ma pozytywne znaczenie, np. w procesie dojrzewania erytrocytu (destrukcja organelli retikulocytu).
Wolne rodniki mogą być wykorzystywane w leczeniu – terapia fotodynamiczna – leczenie AMD, nowotworów, żółtaczki wcześniaków.

Nasilenie stresu oksydacyjnego zależy od ilości i rodzaju wytwarzanych reaktywnych form tlenu, sprawności mechanizmów obronnych i zasobów antyoksydantów.

W warunkach homeostazy ustrojowej wolne rodniki tlenowe unieczynniane są przez antyoksydanty endogenne i żywieniowe, jednakże w przypadku upośledzenia mechanizmów ochronnych lub zbyt intensywnych procesów wolnorodnikowych dochodzi do zakłóceń fizjologii komórek. Mózg, w tym nerw II i siatkówka oka, są szczególnie podatne na tego typu uszkodzenia ponieważ zużywają relatywnie dużo tlen, a ich komórki są dość słabo zasobne w enzymy usuwające wolne rodniki. Komórki nerwowe nie dzielą się, więc ich śmierć stanowi uszkodzenie nieodwracalne.

Reakcje wolnych rodników tlenowych z białkami, lipidami i kwasami tłuszczowymi powodują powstanie wolnych rodników organicznych. Największe zainteresowanie budzą rodniki wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które zaburzają funkcje błon biologicznych.
W wyniku uszkodzeń wywoływanych przez wolne rodniki organizmy starzeją się (tzw. wolnorodnikowa teoria starzenia się organizmu), a długość życia zależy od ilości i prędkości uwalniania wolnych rodników przez komórki.

Dieta – niedostateczne spożycie antyoksydantów lub zbyt duże spożycie nienasyconych kwasów tłuszczowych.
Skażone powietrze – ozon, tlenki azotu i siarki.
Antybiotyki – powodują wytwarzanie wolnych rodników – działanie niekorzystne.
Nadmierny wysiłek fizyczny, jak i brak ruchu powodują wyzwalanie wolnych rodników.

Utrzymanie równowagi pomiędzy ilością wolnych rodników a układem antyoksydacyjnym ma podstawowe znaczenie dla zachowania zdrowia. Długotrwałe oddziaływanie na nasz organizm wolnych rodników tlenowych i postępujące z wiekiem osłabienie mechanizmów obronnych jest uznawane za istotna przyczynę starzenia się organizmu, zachodzenia procesów zapalnych i zwyrodnieniowych i rozwoju chorób cywilizacyjnych (jak na slajdzie).

Wyniki ostatnich badań wskazują, że molekularny mechanizm działania wolnych rodników w procesach chorobowych jest prawdopodobnie związany z przekazywaniem sygnału, ekspresją genów, wzrostem i śmiercią komórek ustrojowych.

Istnieją naukowe podstawy do tego, by sądzić, że niektóre choroby oczu mają podłoże wolnorodnikowe. Najważniejsze z nich to:

Dla zapobieżenia szkodliwym następstwom działania wolnych rodników tlenowych organizmy wykształciły szereg mechanizmów ochronnych:
enzymy antyoksydacyjne, które chronią komórki i tkanki przed aktywnością wolnych rodników tlenowych są wytwarzane niezależnie od diety. Z wiekiem ich skuteczność jednak maleje, czego wyrazem jest postępujący proces starzenia się organizmu i zmian zwyrodnieniowych.
antyoksydanty dostarczane z pożywieniem znajdujące się w owocach i warzywach zwykle nie są produkowane przez organizm
białka wiążące:
– żelazo – transferyna i ferytyna
– miedź
– ceruloplazmina.
Żelazo i miedź są katalizatorami reakcji wytwarzania wolnych rodników.
mikroelementy – cynk i selen

Dynamiczny rozwój fitochemii przyczynił się do wykrycia i scharakteryzowania ponad 30 tys. substancji roślinnych. Niestety, tylko nieliczne z nich mogą sprostać wymaganiom stawianym przez współczesną medycynę. Wymagane jest wskazanie konkretnych składników odpowiedzialnych za działanie lecznicze oraz potwierdzenie ich aktywności w eksperymentach farmakologicznych i badaniach klinicznych. Spośród wymienionych naturalnych antyoksydantów, aktywność biologiczna tokoferolu i karotenoidów jest od dawna znana i potwierdzona nie tylko in vitro, ale także in vivo. Z flawonoidami sprawa jest bardziej skomplikowana, gdyż jest to duża grupa związków o zróżnicowanej strukturze; są trudno przyswajalne i nie gromadzą się w organizmie. Zainteresowano się jednakże nimi, gdyż są one bardzo rozpowszechnione w świecie roślin, a ich dzienne spożycie w diecie wynosi od 25mg-1g.

W plamce stwierdza się obecność barwników plamkowych- luteiny i zeaksantyny, które nadają jej żółtą barwę. Występują one również w soczewce i chronią jej białka przed utlenieniem.Karotenoidy są dostarczane do organizmu z dietą.
1. Beta-karoten występuje w marchwi, szpinaku, pomidorach
2. Luteina występuje w szpinaku,sałacie ,brokułach
3. Zeaksantyna występuje w kukurydzy.
Stwierdzono, że zwiększone spożycie luteiny i zeaksantyny powoduje zwiększenie ilości barwnika w plamce. Beta-karoten nie występuje w plamce ,ale ma działanie antyoksydacyjne.
Obserwuje się zależność między czynnikami ryzyka AMD a ilością karotenoidów w plamce:
1. U kobiet luteina gromadzi się w tkance tłuszczowej ,a w mniejszych ilościach w siatkówce niż u mężczyzn- u kobiet występuje zwiększone ryzyko rozwoju AMD.
2. U osób otyłych w większym stopniu luteina gromadzi się w tkance tłuszczowej i mają oni zwiększone ryzyko zachorowania na AMD.
3. W zaćmie- gdy zmniejszenie luteiny w plamce –jest też jej mało w soczewce- tworzy się zaćma korowa (dodatnia korelacja z AMD ). Zaćma jądrowa wywiera efekt ochronny na plamkę. (mniejsze ryzyko rozwoju AMD ).

Witamina E jest najważniejszym antyutleniaczem, reguluje ona również funkcje błon biologicznych. Najważniejsze źródła witaminy E to ziarna zbóż, orzechy i oleje roślinne.
Witamina C odgrywa bardzo ważną rolę w ochronie tkanki ocznej przed uszkadzającym działaniem wolnych rodników i wzmacnia działanie witaminy E. Występuje w kapuście, jagodach, owocach cytrusowych, pomidorach.
Cynk i selen jako podstawowe pierwiastki śladowe odgrywają ważną rolę w regulacji aktywności enzymów oraz przemian białkowych. Najważniejszym źródłem cynku są białka pochodzenia zwierzęcego (mięso, ostrygi).
Stwierdzono, że łączne podawanie antyoksydantów w dużych dawkach zmniejsza ryzyko wystąpienia AMD oraz spowalnia przebieg choroby. Nie są one jednak w stanie całkowicie zatrzymać procesu chorobowego –uważa się, że w miarę starzenia się organizmu proces wolnorodnikowy nakręca się w sposób lawinowy i jako taki jest przyczyną starzenia się i śmierci organizmów żywych.
Spożywanie dużej ilości warzyw i owoców a także umiarkowanych ilości mięsa jest obecnie podstawowym sposobem postępowania zapobiegawczego głównych zwyrodnieniowych chorobach oczu i innych narządów człowieka. Zgodnie z sugestiami ekspertów ze Stanów Zjednoczonych, Kanady i Europy dorosły człowiek powinien spożywać około 800 gramów warzyw i owoców dziennie. Dietę można również uzupełniać preparatami multiwitaminowymi oraz naturalnymi wyciągami z owoców.

Flawonoidy są antyoksydantami produkowanymi przez rośliny w odpowiedzi na wysokie nasłonecznienie a ich ilość jest proporcjonalna do ilości dochodzącego światła. Te naturalne związki były już od dawna znane ze swych zdrowotnych własności. Pionierem badań nad flawonoidami był polski chemik, Stanisław Kostanecki, który w latach 1898-1910 dokonał syntezy niektórych flawonoidów. Do tej pory zidentyfikowano ponad 4 000 różnych flawonoidów, z których większość jest odpowiedzialna za nadawanie kolorów roślinom. W latach 30-tych XX wieku wykazano, że flawony wydzielone z cytryn działają podobnie jak witamina C i zmniejszają kruchość i przepuszczalność naczyń. Zaproponowano, aby nadać im nazwę witaminy P (od „przepuszczalność”), ale ze względu że nie występuje ona w tkankach ustrojowych nie może być uznana za witaminę – zaproponowano więc nazwę bioflawonoidy. W latach 60-tych przeprowadzano badania nad działaniem moczopędnym, antybakteryjnym i antywirusowym, w latach 80-tych rozpoczęto badania nad ich własnościami antyoksydacyjnymi.

Flawonoidy dzielą się na kilka głównych grup w zależności od ich budowy chemicznej, np.:
flawony
flawonony
katechiny
antocyjaniny

Flawonoidy nadają owocom charakterystyczne zabarwienia:
– warzywom – zielone, czerwone
– owocom cytrusowym – żółte
– jagodom – czerwone, niebieskie, fioletowe.

Według niektórych badań możliwy jest korzystny wpływ wyciągu z czarnej jagody i innych flawonoidów jako antyoksydantów. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono pozytywny efekt u pacjentów pijących umiarkowane ilości czerwonego wina oraz przyjmujących wyciąg z czarnej borówki.

Usuwanie i neutralizacja wolnych rodników:
bezpośrednie wymiatanie wolnych rodników – flawonoidy łącząc się z nimi unieczynniają je (epikatechina i rutyna) przez co hamują peroksydację frakcji lipidów LDL – działanie przecimiażdżycowe
przerywanie reakcji wolnorodnikowych.
unieczynnienie tlenku azotu – jest on produkowany przez komórki śródbłonka i makrofagi i gra rolę w mechanizmie poszerzania naczyń krwionośnych. Gdy wydzielany jest w zbyt dużych ilościach, sam staje się wolnym rodnikiem, a reagując z innymi wolnymi rodnikami powoduje powstanie wysoce toksycznych nadtlenoazotanów, które uszkadzają błony komórkowe (utleniają LDL). Flawonoidy wymiatają wolne rodniki i unieczynniają sam tlenek azotu.
hamowanie oksydazy ksantynowej – jest to enzym biorący udział w przemianie ksantyny do kwasu moczowego. Powstaje on w warunkach niedotlenienia i działa jako wolny rodnik, reagując w fazie reperfuzji z wolnym tlenem i powodując uwolnienie wolnych rodników – kwercytyna, luteolina.
zapobieganie unieruchomieniu leukocytów – unieruchomienie leukocytów jest jedną z przyczyn uwalniania dużych ilości wolnych rodników i mediatorów zapalnych niszczących tkanki w miejscu niedotlenienia. W normalnych warunkach leukocyty swobodnie przemieszczają się przez ścianę naczyń. Flawonoidy zmniejszają ilość unieruchomionych leukocytów i hamują degranulację neutrofilów.
interakcje z innymi enzymami – kwercytyna – chelatują żelazo, przez co hamują enzymy zawierające żelazo, w szczególności peroksydazy. Wykazują działanie zmniejszające peroksydację lipidów, hamują metabolizm kwasu arachidonowego, wykazując działanie przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe.
wiązanie metali katalizujących procesy utleniania.

Efekty:
przeciwmiażdżycowy – hamują utlenianie frakcji LDL przez wolne rodniki i wnikanie jej do śródbłonka naczyń – działanie przeciw chorobie wieńcowej – fenomen francuski
przeciwzapalny – hamowanie cyklooksygenozy i lipooksygenozy w przemianie kwasu arachidonowego, hamowanie syntezy prostaglandyn, hamowanie kinazy tyrozynowej (bierze udział w przekazywaniu sygnałów we wzroście i proliferacji komórek), hamowanie degranulacji neutrofilów.
przeciwalergiczny
przeciwnowotworowy – gdy wolne rodniki uszkadzają DNA onkogenów lub supresorów onkogenezy mogą spowodować w rezultacie wzrost nowotworu przez rozpoczęcie niekontrolowanych mitoz. Flawonoidy mogą hamować karcenogenezę – badania w guzie płuca i czerniaku. Mogą również hamować angiogenezę poprzez hamowanie kinaz białkowych.
przeciwzakrzepowy – kwercytyna wymiatając wolne rodniki zwiększa uwalnianie prostacykliny i tlenku azotu oraz hamuje przemiany kwasu arachidonowego i powstawanie prostaglandyn i tromboksanu A2, które mają działanie proagregacyjne na płytki.
przeciwosteoporotyczny – stwierdzany u kobiet pijących herbatę – zwiększenie gęstości kości potwierdzone densytometrycznie.
przeciwwirusowy – w przeprowadzonych badaniach stwierdzono działanie przeciw HSV, adenowirusowi, hamowanie replikacji wirusa, hamowanie zdolności zakaźnych wirusa.

Większość badań nad aktywnością flawonoidów była wykonywana in vitro. Mogłoby wydawać się bezcelowe badanie flawonoidów in vivo. Badania jednak wykazują, że podanie ich zwierzętom lub ochotnikom zwiększa znacznie potencjał antyoksydacyjny osocza.

Większość spotykanych w literaturze badań dotyczących flawonoidów i chorób oczu jest związanych z zastosowaniem wyciągu z borówki czernicy zawierającej dużą ilość antocyjanozydów.

Borówka czernica od dawna wykorzystywana była jako lek; stosowano ją w:
– leczeniu układu moczowego
– reumatyzmie
– łuszczycy
– wysypkach skórnych
– zaburzeniach trawienia.
W jej skład wchodzą następujące czynne substancje (jak na slajdzie)

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem jest to choroba centralnej części siatkówki, prowadząca w stadiach zaawansowanych do prawie całkowitej ślepoty. Stanowi ona problem społeczny w krajach o wysokich standardach bytowych i wzrastającej przeciętnej długości życia. Jej istotą jest zanik siatkówki i nabłonka barwnikowego w obrębie plamki żółtej oraz neowaskularyzacja naczyniówkowa, obejmująca powstawanie nowych naczyń i ich wrastanie do przestrzeni podsiatkówkowej.
Czynniki etiologiczne, leżące u podstaw choroby są nie do końca poznane. Jedną z teorii wyjaśniających etiopatogenezę zmian jest teoria wolnorodnikowa. Według niej możliwy jest korzystny wpływ wyciągu z czarnej borówki i innych flawonoidów jako antyoksydantów. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono zmniejszenie zapadalności na AMD u pacjentów pijących umiarkowane ilości czerwonego wina oraz poprawę ostrości wzroku u pacjentów przyjmujących wyciąg z borówki czernicy.

Retinopatia cukrzycowa jest mikroangiopatią dotyczącą drobnych tętniczek przedwłosowatych, włośniczek i drobnych naczyń żylnych. Charakteryzuje ją zamknięcie drobnych naczyń oraz zwiększona ich przepuszczalność. W wyniku tego dochodzi do niedokrwienia siatkówki i jej niedotlenienia, którego rezultatem jest rozplem drobnych naczyń, przeciek i obrzęk siatkówki, krwotoki, wysięki, a w końcowej fazie proliferacja tkanki łącznej i odwarstwienie siatkówki.
Jedną z teorii wyjaśniających etiopatogenezę zmian jest teoria wolnorodnikowa. Według niej w przebiegu cukrzycy powstają glikolizowane białka, które generują tworzenie się wolnych rodników uszkadzających tkanki. Możliwy jest korzystny wpływ wyciągu z czarnej borówki i innych flawonoidów jako antyoksydantów i substancji poprawiającej stan naczyń krwionośnych.

Możliwy jest również korzystny wpływ flawonoidów jako czynników przeciwmiażdżycowych. Poprzez swoje działanie antyoksydacyjne hamują one peroksydację frakcji LDL lipidów i zapobiegają wnikaniu ich do śródbłonka naczyń krwionośnych.

Obecnie w leczeniu stosuje się witaminę E, która jest antyutleniaczem ale może też powodować efekty uboczne, dlatego terapia ta jest kontrowersyjna.

Przeprowadzano również badania nad widzeniem zmierzchowym i adaptacją do ciemności u zdrowych osobników. Część badań potwierdza korzystny wpływ wyciągu z czarnej borówki na w/w, część badań zaprzecza. Teoria pozytywnego działania wyciągu z czarnej jagody na widzenie ma swój początek w czasach II wojny światowej, kiedy to lotnicy brytyjscy spożywający duże ilości dżemu z czarnej jagody twierdzili, że lepiej widzą wroga po zmroku.

Sorbitol jest syntetyzowany w cukrzycy z nadmiernych ilości glukozy przy udziale reduktazy aldozowej.

Były wykonywane bardzo nieliczne badania nad tym zagadnieniem. Stwierdzono poprawę w badaniu elektroretinograficznym po zastosowaniu u pacjentów z jaskrą wyciągu z borówki. Konieczne byłyby dalsze badania w tej materii i ocena ewentualnego wpływu borówki na pole widzenia.

W badaniu podawano dzieciom wyciąg z borówki oraz jonoforezy z sadaminy i wapna. Efekty leczenia autorzy wiążą z poprawą ukrwienia, zmniejszeniem przepuszczalności naczyń w obrębie siatkówki i możliwym efekcie stabilizującym tkankę łączną.

W ostatnim ćwierćwieczu wzrasta zainteresowanie badaczy wytwarzaniem reaktywnych form tlenu w organizmach żywych i ich wpływu na metabolizm komórek i indukowanie chorób. Zgodnie z założeniem, że to reaktywne formy tlenu są przyczyną zachodzenia wielu procesów patologicznych poszukuje się związków o właściwościach je unieczynniających. Grupą takich antyoksydantów są naturalnie występujące w roślinach flawonoidy, związki o bardzo zróżnicowanej strukturze i właściwościach biologicznych. Mimo szybkiego rozwoju badań w tej dziedzinie i bezspornie stwierdzonej aktywności nadal mało wiemy o ich przydatności w organizmie i mechanizmach działania. Z całą pewnością mają wpływ na wiele dolegliwości okulistycznych, w szczególności antocyjanozydy, pochodzące z borówki czernicy. Konieczne są jednak dodatkowe badania, dzięki którym będzie można szczegółowo ocenić możliwości zastosowania bioflawonoidów i antocyjanozydów w poszczególnych degeneracyjnych schorzeniach oczu.